Givosiran
| Nivel de evidencia: L4 | Indicaciones predichas: 10 |
Índice
Givosiran: De Porfiria Hepática Aguda a Porfiria por Deficiencia de ALA Deshidratasa
Resumen en Una Frase
Givosiran es un ARN de interferencia pequeño (siRNA) dirigido al hígado, desarrollado originalmente para prevenir los ataques de la porfiria hepática aguda. El modelo TxGNN predice que podría ser efectivo para la porfiria por deficiencia de ALA deshidratasa, con 0 ensayos clínicos y 9 publicaciones (reportes de caso, revisiones y estudios sobre porfiria hepática aguda en general), una base de evidencia indirecta y limitada.
Resumen Rápido
| Item | Contenido |
|---|---|
| Indicación Original | GIVOSIRAN SÓDICO (el registro sanitario no detalla el texto de la indicación; la literatura lo describe para porfiria hepática aguda) |
| Nueva Indicación Predicha | Porfiria por deficiencia de ALA deshidratasa |
| Puntaje de Predicción TxGNN | 99.91% |
| Nivel de Evidencia | L4 |
| Estado de Mercado en Colombia | Solo cancelado (sin registros vigentes) |
| Número de Registros Sanitarios | 1 |
| Decisión Recomendada | Hold |
Nota sobre la selección de la indicación: el primer candidato del modelo (esclerosis hepatoportal, puntaje 99.999%) no tiene ningún respaldo mecanístico ni evidencia. Se presenta como indicación principal la porfiria por deficiencia de ALA deshidratasa (posición 9), la única candidata con mecanismo plausible y literatura publicada.
¿Por qué es Razonable esta Predicción?
Actualmente no se dispone de datos detallados sobre el mecanismo de acción en la información compilada para este informe. Según la literatura revisada, givosiran es un siRNA conjugado que se capta selectivamente en el hígado y silencia la enzima ALAS1 (sintasa del ácido aminolevulínico 1). Esto reduce la producción de los intermediarios neurotóxicos ALA y PBG, responsables de los ataques neuroviscerales de la porfiria hepática aguda.
La porfiria por deficiencia de ALA deshidratasa (ADP) es una forma extremadamente rara de porfiria aguda (unos quince casos publicados en el mundo) en la que la deficiencia de la segunda enzima de la vía del hemo provoca acumulación de ALA. Como el problema de fondo es el mismo (exceso de ALA), reducir su producción mediante el silenciamiento de ALAS1 es mecanísticamente racional.
Sin embargo, la evidencia disponible matiza esta lógica: un reporte de caso describe falta de respuesta a givosiran en ADP (PMID 35991568), y otro de 2026 indica que suprimir solo la producción hepática de ALA tuvo efecto limitado, por lo que fue necesario suprimir también la producción eritroide (PMID 42443962). Esto sugiere que el bloqueo hepático por sí solo podría ser insuficiente. El estudio pivotal (ENVISION, Fase 3) se realizó en porfiria hepática aguda, principalmente porfiria aguda intermitente, no en ADP.
Evidencia de Ensayos Clínicos
Actualmente no hay ensayos clínicos relacionados registrados para esta indicación.
Evidencia de Literatura
| PMID | Año | Tipo | Revista | Hallazgos Principales |
|---|---|---|---|---|
| 36028858 | 2022 | Análisis post hoc de ECA (ENVISION, Fase 3) | Orphanet J Rare Dis | Carga de enfermedad en pacientes ≥12 años con porfiria hepática aguda dentro del ensayo de givosiran |
| 40312531 | 2025 | Estudio clínico abierto (acceso expandido) | Sci Rep | Eficacia y seguridad de givosiran en 10 pacientes japoneses con porfiria hepática aguda (2.5 mg/kg mensual) |
| 35991568 | 2022 | Reporte de caso | Front Genet | Falta de respuesta a givosiran en un caso de porfiria ALAD |
| 42443962 | 2026 | Reporte de caso | Orphanet J Rare Dis | Paciente con ADP tratado suprimiendo la producción hepática y eritroide de ALA; el tratamiento solo hepático tuvo efecto limitado |
| 35067977 | 2022 | Revisión | J Intern Med | Givosiran reduce significativamente la tasa de ataques en porfiria aguda intermitente |
| 37027823 | 2023 | Revisión | Blood | Terapia de ARN de interferencia en porfirias hepáticas agudas |
| 39313028 | 2024 | Revisión | Rev Clin Esp | Abordaje terapéutico de las crisis agudas de porfirias hepáticas |
| 35734365 | 2022 | Revisión | Drug Des Devel Ther | Givosiran como opción de tratamiento en adultos con porfiria hepática aguda: diseño, desarrollo y lugar en la terapia |
| 36883675 | 2023 | Modelado PK/PD | CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol | Modelo de la reducción del ALA urinario tras givosiran, con datos de ensayos de Fase I-III |
Información de Mercado en Colombia
| Registro Sanitario | Nombre del Producto | Forma Farmacéutica | Indicación Aprobada |
|---|---|---|---|
| 20211712 (cancelado) | GIVLAARI® 189 MG/ML SOLUCIÓN INYECTABLE | Solución inyectable | GIVOSIRAN SÓDICO |
Consideraciones de Seguridad
- Interacciones Farmacológicas: se identificaron 87 interacciones en total. Entre las principales:
- Mayor: eliglustat.
- Moderada: anfotericina B (formulaciones convencional, lipídica, liposomal y de sulfato de colesterilo), aminoglucósidos (kanamicina, neomicina, estreptomicina), vancomicina, salicilatos y derivados (mesalazina, balsalazida, olsalazina, sulfasalazina), alosetrón, metoclopramida, naltrexona, exenatida, fenfluramina, dexfenfluramina y cafeína.
No se dispone de datos de advertencias ni contraindicaciones del prospecto. Consultar el prospecto para información de seguridad adicional.
Conclusión y Próximos Pasos
Decisión: Hold
Justificación: Aunque el mecanismo es racional, la evidencia para ADP se limita a reportes de caso (incluido uno de falta de respuesta) y a evidencia indirecta de otras porfirias, sin ensayos registrados. El producto además solo tiene un registro sanitario cancelado en Colombia. El resto de las candidatas del modelo (como esclerosis hepatoportal o hepatitis B y C) carecen de respaldo mecanístico y de evidencia.
Para avanzar se necesita:
- Datos de mecanismo de acción (MOA) y de advertencias y contraindicaciones del prospecto (INVIMA), pendientes y bloqueantes para el tamizaje de seguridad.
- Aclarar el estado regulatorio en Colombia (registro cancelado) y la vía de acceso al producto.
- Evaluar si la supresión hepática por sí sola es suficiente en ADP, dado que los reportes de caso sugieren que podría requerirse también la supresión eritroide de ALA.
- Revisión sistemática de los casos publicados de ADP tratados con givosiran y, si procede, diseño de un estudio de caso único o serie de casos.
- Revisar con un experto la relevancia de las publicaciones, que aún figuran como pendientes de valoración.
Descargo de responsabilidad
Este contenido es solo con fines de investigación y no constituye asesoramiento médico. Se requiere validación clínica antes de cualquier aplicación clínica.